ACE 的第一个完整冷冻电镜结构为致命性心脏病提供了新的选择

开普敦大学 (UCT) 的研究人员使用低温电子显微镜 (cryo-EM) 建立了人类血管紧张素转换酶 (ACE) 的第一个详细结构。 ACE 是一种调节血压的蛋白质，对心脏健康至关重要。

两种替代构象的 ACE 的冷冻电镜结构将于今天在 EMBO 杂志上发表，它有可能改善心血管疾病的药物设计，心血管疾病是全球死亡的主要原因。

该研究由英国研究与创新科技设施委员会 (STFC) 的全球挑战研究基金资助，作为 START（非洲研究和技术同步加速器技术）计划的一部分。

该研究由 Lizelle Lubbe 博士、Jeremy Woodward 博士、Ed Sturrock 教授和 Trevor Sewell 教授进行。 UCT 的 Sturrock 实验室合成了 ACE 蛋白，UCT 的电子显微镜单元 (EMU) 对其进行了处理以进行高分辨率成像。

它被转移到英国的国家同步加速器钻石光源（Diamond），在电子生物成像中心（eBIC）进行高分辨率成像。 EMU 和南非的 CSIR 高性能计算中心 (CHPC) 都用于图像处理。

由于它产生的激素血管紧张素 II 会收缩血管并增加血压，因此 ACE 是治疗高血压（高血压）和心脏病的重要目标。

高血压会大大增加心力衰竭、心脏病发作、肾脏疾病、中风和视力丧失。 它通常是无症状的，被称为“沉默的杀手”。

ACE 的单体形式（蛋白质的一个副本）很有趣，因为它由两个结构相同但功能不同的连接结构域组成。

该研究表明，它还以功能上重要的二聚体形式（两个相互作用的蛋白质拷贝）存在。

ACE 的功能及其药物结合特性对治疗药物设计至关重要，它们受到 ACE 各个部分之间通信的影响。

该研究的首席研究员 Sturrock 教授表示，ACE 抑制剂在临床上被认为是高血压的一线治疗方法之一，但它们非选择性地针对两个 ACE 域，因此会对某些人造成副作用。

了解这些新观察到的 ACE 变体的结构和动力学至关重要，因为它可以帮助发现构建避免此类不利影响的域选择性抑制剂的新领域。

该研究的结果提供了对 ACE 极其动态的性质以及其各个领域二聚化和通信背后的机制的新见解。

正如该研究的第一作者 Lubbe 博士所解释的，通过从关注活性位点转变为对这种必需蛋白质的整体看法，他们“获得了关于 ACE 工作原理的宝贵新见解”。

研究合著者 Sewell 教授补充说，ACE 的动态特性阻碍了晶体的形成，这意味着过去二十年的 X 射线晶体学研究只能解决结构的部分问题。

“我们使用这种方法发现了许多线索，但在我们获得高分辨率冷冻电镜之前，我们无法解决整个谜题。”

为了提取蛋白质的整个结构，它被迅速冷却到-180Celsius度，将多种构象捕获在EMU非常薄的玻璃状水层中。

之后，使用尖端的 Titan Krios 显微镜在 eBIC 进行成像。 根据该论文的合著者伍德沃德博士的说法，“即使具有高分辨率成像，ACE 的独特形状、小尺寸和动态特性也带来了许多挑战。”

“最近开发的冷冻电镜图像处理方法对于解决这些结构至关重要，”Lubbe 博士补充道。 “我们必须通过广泛的分类以计算方式分离图像，这相当于‘数字纯化’，因为生化方法无法分离 ACE 的单体和二聚体形式。 然后，我们可以通过依次将 3D 细化中心化在结构的不同部分上来解决这两种 ACE 结构。”

图片来源：Lizelle Lubbe

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